本劇反映周恩來從1938年底代表中國共產黨同國民黨進行國共合作、領導南方局、國統區和南方各省黨的工作、軍隊工作、情報工作、統戰工作及宣傳文化教育工作。首次全景式展示了皖南事變、重慶大轟炸、雙十協、四八事件等重大歷史事件，“重慶大轟炸”被再次搬上熒屏。該劇通過汪精衛投敵，皖南事變，重慶大轟炸，國共在抗日中的沖突，周恩來結識多民主、知名人士、從張沖、張治中、馮玉祥到黃炎培、張瀾、馬寅初、梁漱溟、陶行知、郭沫若、陽翰笙、胡風、老舍等，許多人是因為認識了周恩來才了解中國共產黨。周恩來領導情報工作，王昆侖利用特殊身份，及時了解國民黨上層動態，鼓動親美派、太子派、愛國將領反對投降；閻寶航及時獲取德國進攻蘇聯的情報；胡宗南身邊的人準確提供蔣介石閃電進攻延安的情報。
